02 février 2012
LÉSIONS DE L’ADN ET MALADIE D’ALZHEIMER

Fig. 1 : Des neurones en culture, ou plus exactement
une lignée de neurones cancéreux, ont été utlisées
pour ce travail. On en voit un échantillon sur la
photographie. Chacune de ces cellules avec sa
forme caractéristique mesure quelques dizaines de
microns.

Les symptômes de la maladie d’Alzheimer s’expliquent par la mort des neurones du cerveau, en particulier dans le cortex et l’hippocampe. Le laboratoire LAN vient de mettre en évidence un lien entre la présence du peptide Aβ, un bout de protéine sécrété anormalement lors de la maladie, et une augmentation des dommages de l’ADN accompagnée d’une baisse des capacités de réparation.

 

Mais quelle est la relation entre une maladie neurodégénérative et les dommages de l’ADN ? Ces dommages, ou modifications de la structure chimique, sont habituellement évoqués dans l’apparition des cancers puisqu’ils induisent des mutations capables de déclencher la croissance anarchique des cellules en tumeur. La présence des lésions de l’ADN a cependant une autre conséquence moins souvent mise en avant : la mort cellulaire. En effet, pour éviter que des cellules mutées ne se propagent dans les organes, un processus de « suicide » cellulaire est déclenché lorsque la fréquence des dommages de l’ADN est trop élevée. C’est l’apoptose. Dans la plupart des tissus, les cellules ainsi perdues sont facilement remplacées par division cellulaire. Malheureusement, il n’en va pas de même pour les neurones qui n’ont pas de capacité à se diviser. C’est ainsi que l’induction de l’apoptose est une des explications à la mort massive de cellules dans les cerveaux des patients atteints de la maladie d’Alzheimer.

 

Fig. 2 : Dommages de l’ADN vu par la méthode
des comètes. Les brins d’ADN cassés sont « extraits »
du noyau des cellules par un champ électrique, et
l’ADN est visualisé par fluorescence. Les noyaux
prennent une forme de comète et le pourcentage de
fluorescence dans la queue est corrélé à l’endommagement.
Le peptide Aβ augmente le taux de
lésion par rapport à l’échantillon témoin, et de façon
encore plus marquée en présence d’eau oxygénée.

Réparation déficiente

Il est maintenant bien établi que la maladie conduit à une accumulation des dommages de l’ADN dans les neurones (voir encart). De même, il a été observé que ces neurones avaient des capacités réduites à éliminer les dommages, en un mot que leurs systèmes de réparation de l’ADN fonctionnait mal. Nous nous sommes penchés sur l’origine de ces phénomènes. Nous avons en particulier étudié le rôle d’un petit morceau de protéine, le peptide Aβ (voir encart). Pour cette étude, nous avons utilisé des cellules en culture (Fig. 1) capables, ou non, de sécréter ce peptide Aβ. Nous avons vérifié dans un premier temps que la présence de ce peptide rendait bien l’ADN plus sensible à la formation des dommages, notamment en présence d’espèces oxydantes comme l’eau oxygénée (Fig. 2).

 

Les effets délétères du peptide Aβ

La seconde étape du travail a consisté à déterminer l’expression des gènes codant des enzymes de réparation de l’ADN, mesurer les quantités de protéines correspondantes, et enfin évaluer l’efficacité des activités de réparation. Toutes les données sont convergentes : la réparation de l’ADN est moins efficace dans les cellules où est produit le peptide Aβ. Et pire, alors que l’exposition à des agents oxydants stimule la réparation dans les cellules normales, elle la diminue dans les cellules produisant Aβ. Il y a donc deux effets synergiques dans les neurones malades sous l’influence de la présence d’Aβ : une plus importante induction de dommages de l’ADN, et une moins bonne capacité à les éliminer. Cette combinaison d’effets délétères est particulièrement néfaste et ouvre la voie à l’apoptose des neurones observée chez les patients. Le rôle du peptide Aβ devra par la suite être étudié dans un contexte prenant en compte une autre protéine s’accumulant dans les cellules des malades : la protéine Tau.

 

Alzheimer et neuropeptide Aβ

La maladie d’Alzheimer est liée au vieillissement, le risque étant de 1 % entre 65 et 69 ans, 20 % entre 85 et 89 ans et 38 % entre 90 et 95 ans. C’est une pathologie évolutive dont les symptômes s’intensifient sur la dizaine d’année d’espérance de vie après diagnostic.

L’étude post-mortem des cerveaux de patients atteint de la maladie a montré deux phénomènes physiopathologiques liés à la présence en excès de certaines protéines. Les premières, les protéines Tau, sont à l’intérieur des neurones où elles forment des filaments, les fibrilles.

L’autre espèce protéique impliquée est le peptide béta-amyloïde, ou Aβ que l’on retrouve accumulé sous forme de plaque dans les stades avancés. Ce peptide, ou fragment de protéine, est engendré par les cellules, par coupure sélective d’une protéine ancrée dans leur membrane : l’APP (amyloid precursor protein). C’est donc un processus tout à fait normal qui joue un rôle important dans les fonctions cérébrales.

Cependant, dans les cerveaux malades, la coupure de l’APP ne se fait pas correctement est c’est un peptide Aβ tronqué et toxique qui est produit. On peut noter, parmi ses propriétés néfastes, une forte capacité à interagir avec les ions métalliques et à engendrer radicaux libres et espèces oxydantes.

 

Maj : 29/04/2014 (1038)

 

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